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參考范圍的制定方法有哪些?

來源: 作者: 瀏覽次數:[]  發布時間:2016年10月15日 13:43

最近一周,筆者一直忙于一件拯救地球的事情,無暇更新訂閱號,各位看官久等了。

原則上,本訂閱號以傳播檢驗領域的前沿進展資訊為主,其目的旨在幫助讀者開闊視野,活躍思維。

實際上,工作中遇見的很多事情促使我不得不借此訂閱號發發感慨與牢騷,談談自己對一些專業問題的認識。

今天,筆者心生感慨,談談“參考范圍”。

檢驗科日常工作最重要的內容當然就是發報告了,報告單上除了一個檢查結果外,還會在旁邊標注個參考范圍。

參考范圍是個好東西,因為他將復雜的東西簡單化:參考范圍給出了一個增高或者降低的標準,直截了當地告訴臨床醫生該指標是否“正常”。

參考范圍是怎么來的呢?

我相信絕大部分同行會異口同聲地回答:95%分布區間。

這個答案沒錯,但不全面。

為什么說不全面呢?請聽我來拆解。參考范圍的制定,大致有以下幾種方法:

1,95%分布區間

這是制定參考范圍最常見的方法。簡而言之,當我們要制定某一實驗室指標的參考范圍時,我們就去找一些健康人來,測一下這個指標,然后畫一個指標分布的直方圖,擬合下曲線,看看是不是呈正態分布的。如果是呈正態分布的,就取均值+1.96倍標準差作為參考范圍上限,均值-1.96倍標準差作為參考范圍下限。當然,如果該指標不呈正態分布的,那就以Q2.5作為參考范圍下限,Q97.5作為參考范圍上限。

上述關于參考范圍的定義暗含著一層意思,即所謂參考范圍,就是說95%正常人在這個范圍內。換句話說,有5%的人,雖然是正常人,但該指標并不在參考范圍內。或者說,如果一個正常人取體檢,每檢查100個項目,理論上講就會有五個項目是異常。

上述說法相信廣大檢驗人員已經能倒背如流,但有幾個重要的問題卻沒有引起大家重視:

(1) 有些指標參考范圍的制定并不是采用這種方法,切勿將上述結論盲目推廣(詳見后述);

(2) 參考范圍是一個“橫斷面”的概念,并不能反映患者將來的患病風險。本訂閱號曾經推送過的一篇資訊:γ谷氨酰基轉移酶(GGT)增高是全因死亡和惡性腫瘤的危險因子。即只要GGT增高,患者死亡或者患惡性腫瘤的風險就會增高。注意這里的“GGT增高”,并不是指高于參考范圍上限,因為即便是在參考范圍內的增高,仍然與將來的疾病風險有關。換句話說:甲乙二人的GGT分別是10 U/L和50 U/L,都在參考范圍以內,理論上講,他們當下都是正常人,但是乙將來患癌的風險要高于甲。

(3) 即便高于參考范圍上限,也不能作為疾病診斷的依據。很多疾病的診斷,對界值有特殊的要求,比如急性胰腺炎的診斷,要求淀粉酶或脂肪酶高于參考范圍上限的3倍。其實,我個人認為很多疾病的最佳診斷界值并不是參考范圍上限,但到底在哪里,還需要分情況討論,針對不同的疾病仔細研究文獻。比如CA12-5的參考范圍上限是35 U/mL,但是在診斷卵巢癌時,35 U/mL是否是最佳界值呢,這還不得而知。

2,充分考慮與將來疾病的風險而制定“參考范圍”

以血糖為例,空腹血糖的參考范圍是3.9 – 6.1 mmol/L。嚴格來講,這不叫參考范圍,而應該叫“合適范圍”。因為這個范圍不是按照95%分布區間的方法做出來的,而是基于前瞻性隊列研究得出的結論。

這里需要把話題說一點,談談糖尿病的歷史。糖尿病對人體的損害主要是其并發癥,比如糖尿病視網膜病變和糖尿病腎病等。其實起初人們根本就不知道什么是糖尿病,只是發現有的人上了一定的年紀就發生典型的“三多一少”,然后就發生視力受損等癥狀。由于那時的人們搞不清楚病因,我們在此暫且將這種病稱為“三多一少病”

坊間流傳著這樣的傳說:有一個醫生發現“三多一少病”病人的尿和其他人不一樣,撒到地上后會有吸引很多螞蟻前來。他懷疑這種患者尿里面有不正常的東西。那個時代沒啥化驗,要了解尿液成分,那就只能親自“嘗一嘗”了。于是他鼓起勇氣,嘗了很多病人的尿,發現這些患者的尿“比較甜”。他懷疑“三多一少病”患者尿里面的糖比較多,于是提出了一個理論:這種”三多一少病”的病人病因在于尿里面的糖太多了。當然,隨著科學的進步,后來陸陸續續有一些研究證實,這種“三多一少病”其實就是糖代謝紊亂,簡稱糖尿病。

當然,上述說法只是坊間流傳的故事,沒有什么依據,權當茶余飯后的談資。

我們假定這種“三多一少病”完全是由糖代謝紊亂引起的,也就是說血糖可以解釋糖尿病的全部病因,那么自然而然地就會去辦一件事情:去給正常人和糖尿病患者畫個界限。

各位看官,我們今天當然知道7.2mmo/L是劃分糖尿病和正常人的界值,但問題是,在糖尿病這一概念尚未形成之前,鬼才知道正常人和糖尿病患者的血糖界值在哪里?

要明確這個問題,首先就要去辦一件事:監測很多正常人的血糖,不停地對這些人進行隨訪,研究在發生糖尿病并發癥前這些患者的血糖變化情況。結果發現:如果血糖長期持續在7.2 mmol/L,患者就會發生糖尿病并發癥,且血糖濃度越高,發生并發癥的比例也越高;當然,如果血糖低于7.2 mmo/L,患者發生并發癥的概率就很低了。這一結果也提示:需要對空腹血糖高于7.2 mmol/L的患者進行干預,避免并發癥的發生。

于是幾個頂級專家坐在一起喝了幾杯咖啡,饒有興致地起草了個文件,核心內容就是:糖尿病的診斷標準是空腹血糖高于7.2 mmol/L。后面又陸續有一些研究發現,如果血糖在6.1和7.2 mmol/L之間,那患者將來得糖尿病的風險也很高。因此,人們將血糖上限設置到了6.1mmol/L。

可見,血糖的“參考范圍”其實應該是“合適范圍”,他強調的是,血糖高于6.1mmol/L的話,將來容易發生糖尿病,需要警惕了!

當然,這個7.2mmo/L是一個大樣本的統計學結論,其實健康人和糖尿病患者之間的界線本身就不是那么清晰。難道血糖濃度為7.1mmol/L的患者就絕對不發生糖尿病并發癥了嗎?不好說!之所以將界線設置到7.2mmol/L,一方面是基于已有的研究數據,另一方面是充分考慮到臨床實踐中需要一個統一的標準來定義糖尿病。就像考試一樣,總要劃個及格線把學生分為合格和補考吧。其實,難道考59分的學生就一定比考61分的學生差嗎?不好說!

上述資料不是我信口開河亂說的,本訂閱號一向尊重證據,欲了解詳情可參閱ADA的這篇文章: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19502545

上面繞了這么大一個圈子,實際上就是告訴大家,有的指標的沒有參考范圍,只有“合適范圍”,比如血糖、血脂等,對他們”參(he)考(shi)范圍”的定義是建立在他們與將來疾病風險的關系上的。如果血糖的參考范圍采用的是95%分布區間,那糖尿病的發病率就應該一直是2.5%,哪里還有糖尿病發病率逐年增加一說。

3,特殊項目參考范圍的定義需要充分考慮臨床需求

有的項目,正常人是不會檢測的,檢測出來也沒啥意思,比如肌鈣蛋白,針對性很強。在醫院里面,絕大部分肌鈣蛋白都是針對有胸痛的患者的。碰見胸痛患者,最重要的就是要對其進行危險分層。說得直接點,就是要找出急性心肌梗死(AMI)患者。

AMI的定義是一個十分復雜的事情,本文暫不花筆墨討論,只是想說:這個定義的核心內容就是以肌鈣蛋白作為AMI的診斷依據。問題就來了:你說用肌鈣蛋白診斷AMI,界值設置為多少合適呢?對于AMI的搶救,時間就是生命,所以總體要求是盡量不要漏診患者,盡量不要延誤病情。因此,以肌鈣蛋白去診斷AMI必然要用一個較低的界值,以保留較高的陰性預測值。那些負責制定AMI診斷標準的專家思來想去,最后決定:以肌鈣蛋白在99%正常人中分布的上限作為診斷AMI的界值。這個采用99%分布上限,而不是98%或99.5%呢?這就只有專家自己知道了。

總之就是,能夠影響臨床診療的肌鈣蛋白界值被人為設定在了正常人99%分布范圍上限。因此,很多生產商在賣儀器給檢驗科的時候,直接將99%正常人分布上限作為了參考范圍的上限,而很多檢驗科工作人員在不了解AMI指南的情況,直接認為肌鈣蛋白參考范圍的制定仍然采用的是95%分布區間法,這是不妥的。實際上,肌鈣蛋白的“參考范圍”是指99%正常人的分布上限,而不是95%!

總之,參考范圍的制定,其實是十分復雜的事情,大家千萬不要認為所有的參考范圍都是用95%分布區間算出來的。

本文轉載自公眾號Clinchem。

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