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2017年6月9日Science期刊精華

來源: 作者: 瀏覽次數:[]  發布時間:2017年06月15日 00:00

圖片來自Science期刊。

2017年6月11日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2017年6月9日)發布,它有哪些精彩研究呢?讓小編一一道來。

1.Science:針對藥物BIA 10-2474的神經毒性提出一種潛在的新解釋

doi:10.1126/science.aaf7497

如今,在一項新的研究中,來自荷蘭、美國和意大利的一個大型的研究團隊針對去年在法國開展的一項臨床試驗中發生的病人損傷和死亡提供一種可能的解釋。相關研究結果發表在2017年6月9日的Science期刊上,論文標題為“Activity-based protein profiling reveals off-target proteins of the FAAH inhibitor BIA 10-2474”。在這篇論文中,他們描述了他們如何研究一種被稱作BIA 10-2474的藥物對脂肪酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase, FAAH)的影響,以及通過這樣做他們發現了什么。

去年,研究人員在法國開展I期臨床試驗來確定藥物BIA 10-2474是否安全地用于治療焦慮癥和其他疾病。這項臨床試驗導致6名病人住院:1人死亡,2人繼續存在神經問題。作為一種FAAH抑制劑,藥物BIA 10-2474是由制藥公司Bial開發的,這項臨床試驗是由Biotrial公司開展的。這種藥物旨在通過抑制FAAH來治療疾病。通常而言,FAAH的作用機制是降解大腦中的內源性大麻素。

研究這項臨床試驗存在的問題的法國官員報道了這種藥物的神經毒性可能是由于脫靶效應。在這項新的研究中,這些研究人員試圖更加特異性地確定這些脫靶效應可能是什么。他們利用基于活性的蛋白表達譜(activity-based protein profiling)尋找可能被這種藥物影響的其他蛋白。他們報道在較高的濃度(反映這項臨床試驗中病人接受的藥物劑量)下,這種藥物對幾種脂酶產生不利的影響。這些脂酶參與降解脂肪酸。這些研究人員注意到,其中的一種脂酶是PNPLA6。在之前的研究中,PNPLA6與導致神經疾病的基因缺陷存在關聯。

這些研究人員欣然承認他們的研究并沒有證實在這些參加臨床試驗的病人中發生的神經毒性是由于他們發現的這些脫靶效應---他們提出對那名死亡的病人的大腦進行取樣分析以便確認這一點。

2.Science:促進巨噬細胞活化的分子有助修復肝臟和肺部損傷

doi:10.1126/science.aaj2067; doi:10.1126/science.aan6782

一項新的研究提示著發現有助組織在遭受損傷后修復的關鍵信號可能為開發治療哮喘和器官纖維化等疾病的新方法鋪平道路。相關研究結果于2017年5月11日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Local amplifiers of IL-4Rα–mediated macrophage activation promote repair in lung and liver”。

他們發現,在肺部感染上一種遷移到肺部的寄生蟲后,一種被稱作表面活性蛋白A(surfactant protein A, SP-A)的分子增強2型免疫反應介導的巨噬細胞活化,加快寄生蟲清除,降低肺部損傷。然而,在腹腔和肝臟中,在遭受細菌感染后,另一種不同的分子C1q增強2型免疫反應介導的巨噬細胞活化,從而有助肝臟修復,但是在進行腹膜透析治療后,這會導致纖維化產生。

他們還發現IL-4促進這些結構上相關的防御性膠原蛋白SP-A和C1q產生,和它們的受體肌球蛋白18A(myosin 18A)的表達。

研究人員說,通過理解這些有助修復組織的免疫反應如何在不同的器官中受到控制,它可能導致人們開發出更好的靶向療法。

3.Science:科學家找到了炎癥“克星”

doi:10.1126/science.aai8132; doi:10.1126/science.aan6782

炎癥似乎是生活中不可避免的風險因素,由于炎癥引起的慢性疾病更是數不勝數。在免疫系統中,巨噬細胞行為不僅可以抵御外來的侵入,還可以修復感染或者受損的組織。近期,《科學》雜志上發表了一篇來自耶魯大學的研究,在研究報告中,科學家詳細描述了巨噬細胞是如何完成這一不可能完成的任務。更加確定了巨噬細胞在處理炎癥過程中不可或缺的積極作用。

長久以來,人們一直認為在感染初期,巨噬細胞是根據細胞因子的指令完成修復感染的過程的。但是科學家提出疑問,細胞因子如IL-4和IL-13在修復傷口和感染時是如何運作的?

來自耶魯大學神經學和藥理學教授表示:“如果身體不想修復被感染的傷口,那么細胞因子指導完成修復就根本說不通。”

因此在研究報告中指出,同時檢測死細胞和細胞因子是巨噬細胞轉變進入修復模式的必要過程。巨噬細胞有一個探測器觸發他們的組織修復項目。在修復感染和炎癥的過程中,巨噬細胞主要有兩方面的作用,其一是巨噬細胞分泌的多種活性物質直接引導機體進行修復;其二則是作為身體的清道夫,清理受損組織中的壞死病原體,理解這種分子修復機制可以帶來更好的應對炎癥的方法,對于炎癥引起的慢性疾病,如結腸炎等。

4.Science:揭示制造黑色素類似材料的分子密碼

doi:10.1126/science.aal5005

長期以來,科學家們就已知道黑色素,即賦予皮膚、毛發和眼睛顏色的色素,具有多種有用的性質,不僅抵抗致癌性的紫外線輻射和自由基,而且也具有電導性、粘附性和儲存能量的能力。 為了利用這些性質,來自美國紐約市立大學等研究機構的研究人員開發出一種新的方法來制造模擬黑色素性質的材料,并且史無前例地控制這些生物聚合物形成的特定性質。這一發現可能能夠使得人們開發化妝品和生物醫學產品。相關研究結果發表在2017年6月9日的Science期刊上,論文標題為“Polymeric peptide pigments with sequence-encoded properties”。

不同于DNA和蛋白等其他的生物聚合物(在這些生物聚合物中,它們的有序結構和它們的性質之間存在直接的關聯性),黑色素是內在無序的,因此它的結構與它的功能之間不可能存在直接的關聯性。因此,科學家們不能夠充分地利用黑色素的性質,這是因為在實驗室合成黑色素的努力因很難設計它的無序分子結構而遭受挫折。

論文通信作者、紐約市立大學研究生院高級科學研究中心納米科學計劃主任Rein V. Ulijn說,“我們利用簡單的三肽(由僅三個氨基酸組成)產生一系列具有精準控制的有序和無序水平的分子結構。我們吃驚地發現一旦優化這些肽結構,就可形成具有不同顏色(從淺米色到深棕色)的聚合物色素。”

隨后對這種方法進行更加深入的描述證實了這些黑色素類似的材料的紫外線吸收和納米形態等其他的性質也能夠通過這些三肽的氨基酸序列進行系統性地控制。

5.Science:揭示出線蟲中編碼毒素及其解毒劑的自私基因

doi:10.1126/science.aan0621; doi:10.1126/science.aan6119

在一項新的研究中,來自美國加州大學洛杉磯分校的研究人員發現一種常見的秀麗隱桿線蟲蟲株具有一對基因:其中的一個編碼一種毒素,而另一個編碼它的解毒劑。這項新的研究也揭示出如果具有這兩個基因的線蟲與不具有這兩個基因的野生線蟲蟲株雜交,那么它們的沒有遺傳這種解毒劑編碼基因的后代不能夠保護它們自己免受這種毒素(由母本線蟲產生的)的傷害,因而當它們仍然處于胚胎階段時就會死亡。相關研究結果于2017年5月11日在線發表在Science期刊上,論文標題為“A maternal-effect selfish genetic element in Caenorhabditis elegans”。

這些研究人員也研究了一種不同尋常的秀麗隱桿線蟲蟲株DL238。線蟲DL238是在夏威夷的一個自然保護區分離出來的。當他們讓這些線蟲DL238與標準的線蟲蟲株N2雜交時,他們注意到一種長的DNA片段,而且它們的后代總是遺傳這種N2拷貝。

這些研究人員的實驗證實這是因為遺傳來自線蟲DL238的這種DNA片段的線蟲在它們的胚胎發育階段就死掉。當他們研究了這種DNA片段中的基因時,他們吃驚地發現DL238線蟲缺乏一個被稱作pha-1的基因,這個基因被認為這種線蟲的攝食器官所必需的。然而,他們證實pha-1事實上是毒素sup-35的解毒劑。基因sup-35也在DL238線蟲缺失了。歸納在一起,這兩個基因是自私基因,而不是線蟲發育的重要組分。

6.Science:推翻常規認知!科學家發現樹突細胞或許源于特殊祖細胞

doi:10.1126/science.aag3009

樹突細胞是機體免疫力的“門衛”,其能夠幫助機體有效檢測并且開啟抵御外來病原體或異物的免疫力,截止到目前為止,研究者認為樹突細胞的亞型是從一種共同的祖細胞分化而來;近日,一項刊登在國際雜志Science上的研究報告中,來自新加坡A*STAR研究所等機構的研究人員通過研究發現,人類機體的免疫細胞或許是從特殊的祖細胞衍生而來,相關研究或為后期開發新型疫苗并且優化疫苗提供了新的線索。

目前研究人員很難評估單一的人類樹突細胞所進行的轉錄調節,然而本文研究中,研究者將單細胞轉錄組學技術、大量細胞計數法(mass cytometry)及復雜的高維流式細胞術進行結合,對上述過程進行了分析,這或許就能夠為研究人員理解這些免疫細胞的發育提供一些重要的信息。

研究人員希望能夠通過深入研究能夠闡明人類血液和骨髓中的樹突細胞的發育調節機制,并且在單細胞分辨率下對其進行功能特殊性研究。在對樹突細胞的完整發育周期進行分析后研究者得到了一個巨大發現,此前研究人員認為樹突細胞亞型來自于一種共同的祖細胞,然而本文研究結果或許會推翻此前研究者的觀點;本文研究中,研究者發現,樹突細胞并不是衍生自同一種祖細胞,其衍生組專門的祖細胞亞型,在人類骨髓發育的早期階段就能夠鑒別出這種專門的祖細胞亞型。

7.Science:揭示細菌跨膜信號轉導機制

doi:10.1126/science.aah6345

在一項新的研究中,來自俄羅斯莫斯科物理技術學院、德國尤利希研究中心和法國格勒諾布爾大學等研究結果的研究人員首次解析出大腸桿菌NarQ蛋白的晶體結構,從而提出一種通用的細菌跨膜信號轉導機制。作為一種跨膜蛋白,NarQ屬于廣泛地存在多種生物中的組氨酸激酶家族,是雙組分信號轉導系統(two-component signaling system, TCS)的一部分,用于將外部環境的信號傳遞到細胞中。相關研究結果發表在2017年6月9日的Science期刊上,論文標題為“Mechanism of transmembrane signaling by sensor histidine kinases”。

雙組分信號轉導系統是細菌檢測外部環境信息的一種最為常見的機制。這種系統由兩種蛋白組成:一是位于細胞膜上或附近的激酶,負責接收來自細胞外部的信號并將其傳遞到細胞內;二是細胞內的調節蛋白,能夠接受來自這些激酶的信號并觸發后續的胞內反應。然而,在此之前,人們對這一重要系統中的跨膜信號傳遞機制知之甚少。

在這項新的研究中,這些研究人員成功得到NarQ激酶在兩種狀態(有活性的配體結合狀態和無活性的自由狀態)下的晶體結構。跨膜蛋白NarQ可檢測外部環境中的硝酸鹽和亞硝酸鹽存在,它們的存在可激活這種蛋白,從而細胞內發送相應的信號。在這兩種狀態下,NarQ都是二聚體。

8.Science:PCGF3/5–PRC1在X染色體失活中啟動招募多硫蛋白

doi:10.1126/science.aal2512

Xist RNA招募多梳抑制復合體PRC1和PRC2是一種重要的長鏈非編碼RNA調節染色質模式。在一項新的研究中,Mafalda Almeida等人證實作為對Xist RNA表達作出的反應, PCGF3/5- PRC1復合體啟動對PRC1和PRC2的招募。PCGF3/5–PRC1介導的組蛋白H2A泛素化指示招募其他的非經典PRC1復合體和招募PRC2,而PRC2導致全染色體范圍的組蛋白H3K27甲基化堆積。Pcgf3/5基因敲除導致雌性特異性的胚胎致死性和阻止Xist介導的基因抑制,這突出表明多硫蛋白在Xist依賴性染色體沉默中發揮著關鍵作用。這些發現推翻了Xist RNA招募多硫蛋白的現有模型,并且確定在生理環境下,H2AK119u1在啟動多硫蛋白結構域形成中具有優先權。(轉自生物谷 Bioon.com)

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